がんの漢方治療と補完・代替医療

半枝蓮はがん細胞の解糖系と酸化的リン酸化を阻害する。

半枝蓮抽出エキスのBezielleは解糖系と酸化的リン酸化を阻害してがん細胞のミトコンドリアを選択的にターゲットにする。（Bezielle selectively targets mitochondria of cancer cells to inhibit glycolysis and OXPHOS.）PLoS One 2012; 7(2):e30300. Epub 2012 Feb 3.

この論文は半枝蓮の抽出エキスをがん治療薬として開発しているBioNovo社の研究グループ（BioNovo, Inc., California, USA）からの報告です。

【要旨】

Bezielle (BZL101)は、進行した乳がんを対象にした初期の臨床試験で有効性と安全性が認められた開発中の経口薬である。Bezielleは半枝蓮（Scutellaria barbata）というハーブの水抽出エキスである。我々は以前の研究で、Bezielleはがん細胞に選択的に毒性を示し、正常細胞には毒性を示さないことを報告している。

がん組織において、Bezielleは活性酸素を発生させ、DNAにダメージを与え、ポリ-ADP-リボース合成酵素（PARP）を過剰に活性化させ、細胞内のATP（アデノシン3リン酸）とNAD（ニコチンアミドジヌクレオチド）を枯渇させ、解糖系を阻害する。

今回の研究では、がん細胞においてBezielleによって誘導される活性酸素の産生の発生源はがん細胞のミトコンドリアであることを明らかにした。

がん細胞の入った培養液にBezielleを添加すると、ミトコンドリア内でスーパーオキシドおよびペルオキシド型の活性酸素の産生が亢進する。

ミトコンドリアでの呼吸を阻害すると、活性酸素の産生は阻止され、Bezielle添加で誘導される細胞死も阻止された。解糖系のみならず、Bezielleはがん細胞の酸化的リン酸化も阻害し、その結果、ミトコンドリアにおけるATP産生量を低下させる。

ミトコンドリアの働きを欠損しているがん細胞では、Bezielleの存在下でも解糖系の活性を維持した。これは、ミトコンドリアがBezielleの第一のターゲットであることを意味している。

Bezielle が正常細胞に対して与える酸化的ダメージは低く、正常細胞に対する Bezielleの代謝的影響はほとんど認めなかった。

以上のことから、Bezielleはがん細胞のミトコンドリアを選択的にターゲットにする薬で、酸化的リン酸化と解糖系の両方を阻害する作用を持つという点において、他の医薬品には無い特徴を持っている。今回の研究結果は、Bezielleのがん細胞に対する選択的な細胞毒性の作用機序を明らかにしている。

 

【訳者注】

Bezielle (BZL101, FDA IND#59.521)というのは、現在米国で臨床試験が行われている開発中の抗がん剤ですが、その本体はハーブの半枝蓮の水溶性の抽出エキスです。乳がんや膵臓がんを対象にした臨床試験で有効性と安全性が確かめられています。副作用が少なく効果がある経口の抗がん剤という点でメリットの多い薬ですが、中国や台湾などでは、経験的にがんに有効であることが古くから知られており、民間療法や漢方治療としてがんの治療に良く使われている植物です。正常細胞に対する毒性は少なく、がん細胞に選択的に細胞毒性を示すので、その作用機序が注目されています。

この論文では、Bezielleの第一のターゲットががん細胞のミトコンドリアであり、がん細胞のミトコンドリアにおける活性酸素の発生を高めることによってがん細胞にダメージを与えることを示しています。

活性酸素によってDNAがダメージを受けると、それを修復するためにポリADPリボース合成酵素（PARP）の活性が亢進します。PARPは、DNA損傷に伴い活性化され、NADを基質として様々な核タンパク質にADP一リボース残基を付加重合する翻訳後修飾反応を触媒する酵素で、DNA修復や細胞死および分化制御に関与しています。

つまり、PARPが活性化するとNADが枯渇し、解糖系が阻害されます。解糖系ではNADが必要だからです。ATPとNADが枯渇することによって、がん細胞が死滅するというストーリーです。

がん細胞でミトコンドリアを活性化させ、ミトコンドリアでの活性酸素の産生を増やして酸化ストレスを増大させてがん細胞を死滅させようとするのがジクロロ酢酸ナトリウムです。

一方、高濃度ビタミンC点滴は、がん細胞に取込まれて、細胞内で過酸化水素を発生し、DNAを損傷してPARPを活性化させ、NADが枯渇して解糖系が進まなくなるという作用機序が提唱されています。

Bezielle（半枝蓮）の実験では、ミトコンドリアの活性が低下しているがん細胞では、活性酸素の発生も細胞死も起こらないことが示されています。薬でミトコンドリアの活性を低下させると、Bezielleを添加しても活性酸素の産生が起こらず細胞死も起こりません。

多くのがん細胞はもともとミトコンドリアの活性が低いという特徴があります。したがって、ジクロロ酢酸ナトリウムでミトコンドリアを活性化する治療と半枝蓮は相乗効果が期待できます。さらに、DNAダメージとPARPの活性化とNADの枯渇を来す高濃度ビタミンC点滴も相乗効果が期待できます。

さらに、細胞内に多く含まれる鉄と反応してフリーラジカルを発生させるアルテスネイトもがん細胞に酸化ストレスを高めることによって抗がん作用を示します。

すなわち、半枝蓮、ジクロロ酢酸ナトリウム、高濃度ビタミンC点滴、アルテスネイトの組合せが相乗的に抗がん作用を強めることが示唆されます。

最近はミトコンドリアをターゲットにしたがん治療薬の開発が注目されています。ミトコンドリアをターゲットとする抗がん剤を「Mitocans」と呼ばれています。

天然成分にもミトコンドリアが作用して抗がん作用を発揮するものが多くありますが、半枝蓮はMitocansの一つと言えます。

 

【原文】

PLoS One. 2012;7(2):e30300. Epub 2012 Feb 3.

Bezielle selectively targets mitochondria of cancer cells to inhibit glycolysis and OXPHOS.

Chen V, Staub RE, Fong S, Tagliaferri M, Cohen I, Shtivelman E.

Source

BioNovo, Inc., Emeryville, California, United States of America.

Abstract

Bezielle (BZL101) is a candidate oral drug that has shown promising efficacy and excellent safety in the early phase clinical trials for advanced breast cancer. Bezielle is an aqueous extract from the herb Scutellaria barbata. We have reported previously that Bezielle was selectively cytotoxic to cancer cells while sparing non-transformed cells. In tumor, but not in non-transformed cells, Bezielle induced generation of ROS and severe DNA damage followed by hyperactivation of PARP, depletion of the cellular ATP and NAD, and inhibition of glycolysis. We show here that tumor cells' mitochondria are the primary source of reactive oxygen species induced by Bezielle. Treatment with Bezielle induces progressively higher levels of mitochondrial superoxide as well as peroxide-type ROS. Inhibition of mitochondrial respiration prevents generation of both types of ROS and protects cells from Bezielle-induced death. In addition to glycolysis, Bezielle inhibits oxidative phosphorylation in tumor cells and depletes mitochondrial reserve capacity depriving cells of the ability to produce ATP. Tumor cells lacking functional mitochondria maintain glycolytic activity in presence of Bezielle thus supporting the hypothesis thatmitochondria are the primary target of Bezielle. The metabolic effects of Bezielle towards normal cells are not significant, in agreement with the low levels of oxidative damage that Bezielle inflicts on them. Bezielle is therefore a drug that selectively targets cancer cell mitochondria, and is distinguished from other such drugs by its ability to induce not only inhibition of OXPHOS but also of glycolysis. This study provides a better understanding of the mechanism of Bezielle's cytotoxicity, and the basis of its selectivity towards cancer cells.