がんの漢方治療と補完・代替医療

メトホルミンは乳がんに対して抗がん作用を示す。

早期乳がんにおけるメトホルミン：好機術前補助療法の前向き試験（Metformin in early breast cancer: a prospective window of opportunity neoadjuvant study.）

Breast Cancer Res Treat. 135(3):821-30. 2012

【要旨】

メトホルミンはインスリン介在性（insulin-mediated）の直接作用あるいはインスリンとは関連しない（insulin-independent）間接作用によって抗がん作用を示す。我々は、手術可能な乳がん患者を対象に、手術前の限られた期間（window of opportunity）にメトホルミンを投与する術前化学療法の効果について検討した。

新たに診断された治療をまだ受けていない、糖尿病でない乳がん患者に、確定診断のための針生検の後から手術の直前までメトホルミンを１日1500mg（500mg x 3回／日）投与した。

臨床所見（体重、症状、生活の質）と血液検査（空腹時血清インスリン濃度、血糖値、インスリン抵抗性指数(homeostasis model assessment ：HOMA)、C-反応性蛋白（CRP）、レプチン）はメトホルミン服用の前後で比較し、針生検で得たがん組織と摘出したがん組織のTUNEL染色（terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated dUTP nick end labeling ：アポトーシスを検出する染色法）とKi67スコア（増殖のマーカー）についても同様に比較した。

39名の乳がん患者がこの研究に参加した。平均年齢は51歳で、メトホルミンを服用した期間は13日〜40日で中央値は18日であった。手術前日の夜間まで服用した。

51%はT1（大きさが2cm以下）で、38%でリンパ節転移を認め、85%はエストロゲン受容体あるいはプロゲステロン受容体が陽性で、13%はHER2の過剰発現を認めた。

中等度の自制できる吐き気（50%）、下痢(50%)、食欲不振（41%）、腹部膨満(32%)の副作用をそれぞれ括弧内の率で認めたが、生活の質（QOL）を評価するEORTC30-QLQ function scalesでは有意な低下は認めなかった。

ボディマス指数（BMI）（-0.5 kg/m², p < 0.0001）と体重(-1.2 kg, p < 0.0001)とHOMA (-0.21, p = 0.047) は統計的有意に減少した。血中インスリン値(-4.7 pmol/L, p = 0.07)とレプチン (-1.3 ng/mL, p = 0.15) と CRP (-0.2 mg/L, p = 0.35)は減少傾向を認めたが統計的な有意差は認めなかった。 がん組織におけるKi67染色スコア（細胞増殖の割合）は 36.5 から 33.5 %（p = 0.016） に有意に減少し、 TUNEL 染色（アポトーシスを起こしている細胞）は0.56 から1.05（ p = 0.004）に有意に増加した。手術前の短期間のメトホルミン投与は忍容性が高く、抗がん作用と一致する臨床所見とがん組織の変化を示した。生存期間のような臨床的エンドポイントを用いて適切な臨床試験を実施し、メトホルミンの抗がん作用に関する臨床的妥当性の評価が必要である。

解説：

この論文はカナダのトロント大学のマウント・サイナイ病院とプリンセス・マーガレット病院（Mount Sinai Hospital and Princess Margaret Hospital）の腫瘍血液内科部門（Division of Medical Oncology and Hematology）からの報告です。

タイトルにある「a prospective window of opportunity neoadjuvant study」の「neoadjuvant」というのは術前化学療法のことで、「prospective study」は前向き試験のことです。windowというのは、この場合は「範囲、実行可能時間枠、限られた短い時間」を言う意味で、opportunityは「機会、好機」ということで「window of opportunity」は「限られた時間での治療の機会」という意味です。つまり、「乳がんの診断が確定してから実際に手術が行われるまでの限られた機会を利用して、メトホルミンの術前化学療法としての効果を評価する前向き試験」を行ったということです。

この研究では、メトホルミンを１日1500mg（１回500mgを３回）投与しています。投与期間は中央値が18日（13〜40日）と比較的短期間の投与ですが、臨床症状や血液検査で、抗がん作用を示唆する結果が得られています。

メトホルミンは２型糖尿病の治療薬ですが、インスリンの分泌を促進するのではなく、細胞のインスリン感受性を高める（インスリン抵抗性を改善する）作用なので、糖尿病でなくても血糖を下げ過ぎることは無いので、１日1500mgでも問題ないようです。

メトホルミンは様々ながんの発生率を低下させることが報告され、さらに抗がん剤治療や放射線治療の効き目を高めることが報告されています。さらに、メトホルミン自体に抗がん作用が報告されています。

大規模な臨床試験などで証明されるまではまだエビデンスは高いとは言えませんが、多くの研究はメトホルミンの抗がん作用を示しています。乳がんなどの治療にもっと使ってよいように思います。

 ◎　メトホルミンの抗がん作用については以下のサイトで解説しています。

http://www.1ginzaclinic.com/metfomin/metformin.html

【原文】　

Breast Cancer Res Treat. 2012 Oct;135(3):821-30. Epub 2012 Aug 30.

Metformin in early breast cancer: a prospective window of opportunity neoadjuvant study.

Niraula S, Dowling RJ, Ennis M, Chang MC, Done SJ, Hood N, Escallon J, Leong WL, McCready DR, Reedijk M, Stambolic V, Goodwin PJ.

Source

Division of Medical Oncology and Hematology, Department of Medicine, Mount Sinai Hospital and Princess Margaret Hospital, University of Toronto, 1284-600 University Avenue, Toronto, ON, M5G 1X5, Canada.

Abstract

Metformin may exert anti-cancer effects through indirect (insulin-mediated) or direct (insulin-independent) mechanisms. We report results of a neoadjuvant "window of opportunity" study of metformin in women with operable breast cancer. Newly diagnosed, untreated, non-diabetic breast cancer patients received metformin 500 mg tid after diagnostic core biopsy until definitive surgery. Clinical (weight, symptoms, and quality of life) and blood [fasting serum insulin, glucose, homeostasis model assessment (HOMA), C-reactive protein (CRP), and leptin] attributes were compared pre- and post-metformin as were terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated dUTP nick end labeling (TUNEL) and Ki67 scores (our primary endpoint) in tumor tissue. Thirty-nine patients completed the study. Mean age was 51 years, and metformin was administered for a median of 18 days (range 13-40) up to the evening prior to surgery. 51 % had T1 cancers, 38 % had positive nodes, 85 % had ER and/or PgR positive tumors, and 13 % had HER2 overexpressing or amplified tumors. Mild, self-limiting nausea, diarrhea, anorexia, and abdominal bloating were present in 50, 50, 41, and 32 % of patients, respectively, but no significant decreases were seen on the EORTC30-QLQ function scales. Body mass index (BMI) (-0.5 kg/m(2), p < 0.0001), weight (-1.2 kg, p < 0.0001), and HOMA (-0.21, p = 0.047) decreased significantly while non-significant decreases were seen in insulin (-4.7 pmol/L, p = 0.07), leptin (-1.3 ng/mL, p = 0.15) and CRP (-0.2 mg/L, p = 0.35). Ki67 staining in invasive tumor tissue decreased (from 36.5 to 33.5 %, p = 0.016) and TUNEL staining increased (from 0.56 to 1.05, p = 0.004). Short-term preoperative metformin was well tolerated and resulted in clinical and cellular changes consistent with beneficial anti-cancer effects; evaluation of the clinical relevance of these findings in adequately powered clinical trials using clinical endpoints such as survival is needed.

メトホルミンはがん幹細胞を死滅させる

メトホルミンはがん細胞を死滅させ、放射線感受性を高め、がん幹細胞を優先的に死滅させる（Metformin kills and radiosensitizes cancer cells and preferentially kills cancer stem cells.）Sci Rep. 2012;2:362. Epub 2012 Apr 12.

【要旨】

２型糖尿病の治療に広く使用されているメトホルミンの単独での抗がん作用あるいは放射線治療との併用による抗がん作用をヒト乳がん細胞MCF-7とマウス線維肉腫細胞FSallの２種類のがん細胞を用いて検討した。

人間の臨床的に達しうる血中濃度において、メトホルミンはがん細胞のクローン形成性細胞死（clonogenic death：がん細胞が増殖してコロニーを形成できなくなること）を引き起こした。重要な点は、メトホルミンは非幹性がん細胞（non-cancer stem cell）に比べて、がん幹細胞（cancer stem cell）に対して殺細胞作用を強く示した。

培養細胞の実験系において、メトホルミンはがん細胞の放射線感受性を高めた。さらに、C3Hマウスの下肢に移植したマウス線維肉腫細胞FSallの放射線照射による増殖抑制を著明に増強した。

メトホルミンと放射線照射は、培養細胞（in vitro）と動物移植腫瘍(in vivo)の実験系で、AMP活性化プロテインキナーゼ（AMPK）を活性化し、mTOR（哺乳類ラパマイシン標的タンパク質: mammalian target of rapamycin）の活性を阻害し、S6K1や4EBP1のようなmTORの下流に位置するがん細胞の増殖や生存に重要なシグナル伝達因子の活性を抑制した。

結論：メトホルミンはAMPKを活性化し、mTORを抑制することによって、がん細胞を死滅させ、がん細胞の放射線感受性を高め、さらに放射線抵抗性のがん幹細胞を根絶する。　

 ◎　メトホルミンの抗がん作用については以下のサイトで解説しています。

http://www.1ginzaclinic.com/metfomin/metformin.html

【原文】

Sci Rep. 2012;2:362. Epub 2012 Apr 12.

Metformin kills and radiosensitizes cancer cells and preferentially kills cancer stem cells.

Song CW, Lee H, Dings RP, Williams B, Powers J, Santos TD, Choi BH, Park HJ.

Abstract

The anti-cancer effects of metformin, the most widely used drug for type 2 diabetes, alone or in combination with ionizing radiation were studied with MCF-7 human breast cancer cells and FSaII mouse fibrosarcoma cells. Clinically achievable concentrations of metformin caused significant clonogenic death in cancer cells. Importantly, metformin was preferentially cytotoxic to cancer stem cells relative to non-cancer stem cells. Metformin increased the radiosensitivity of cancer cells in vitro, and significantly enhanced the radiation-induced growth delay of FSaII tumors (s.c.) in the legs of C3H mice. Both metformin and ionizing radiation activated AMPK leading to inactivation of mTOR and suppression of its downstream effectors such as S6K1 and 4EBP1, a crucial signaling pathway for proliferation and survival of cancer cells, in vitro as well as in the in vivo tumors. CONCLUSION: Metformin kills and radiosensitizes cancer cells and eradicates radioresistant cancer stem cells by activating AMPK and suppressing mTOR.

メトホルミンは卵巣がんのがん幹細胞の増殖を抑制する。

メトホルミンは試験管内（in vitro）および生体内（in vivo）において卵巣がんのがん幹細胞をターゲットにする（Metformin targets ovarian cancer stem cells in vitro and in vivo.）Gynecol Oncol. 2012 Nov;127(2):390-7.

【要旨】

目的：婦人科がん以外のがん細胞を使った研究では、メトホルミンががん幹細胞の増殖を阻害することが示されている。

糖尿病をもつ卵巣がん患者における研究では、メトホルミンを服用しているグループでは服用していないグループに比較して生存率が高いことが示されている。この研究の目的は、卵巣がんのがん幹細胞に対するメトホルミンの作用を検討することである。

方法：培養した卵巣がん細胞株の増殖と生存率に対するメトホルミンの作用はトリパンブルー染色法にて評価した。アルデヒド脱水素酵素（Aldehyde dehydrogenase:　ALDH）を発現しているがん幹細胞はFACS（フローサイトメトリー）で定量した。培養した卵巣がん細胞株やヒト卵巣がん組織から分離したがん幹細胞の増殖に対するメトホルミンの作用はスフェアアッセイ法（がん細胞は非接着条件で培養すると殆どの細胞が死ぬが、がん幹細胞はsphereを作って生育できることを利用したがん幹細胞の試験法）で検討した。

生体内（in vivo）におけるメトホルミンの治療効果と抗がん幹細胞効果は、培養がん細胞とALDH陽性のがん幹細胞を移植した腫瘍で確認した。

結果：メトホルミンは培養卵巣がん細胞の増殖を顕著に抑制した。この抑制効果はシスプラチンと相加的に作用した。メトホルミンがALDH陽性の卵巣がん幹細胞を減少させることはフローサイトメトリー分析で確認された。生体内（in vivo）の試験で、全ての卵巣がん細胞株の移植腫瘍に対するシスプラチンの増殖抑制作用を著明に増強した。さらに、メトホルミンはALDH陽性のがん幹細胞の移植腫瘍の増殖を抑制した。この作用はALDH陽性がん幹細胞と細胞増殖と血管新生の減少と関連していた。

結論；培養（in vitro）と生体内（in vivo）の実験系でメトホルミンは卵巣がん幹細胞の成長と増殖を抑制することができる。この作用は培養卵巣がん細胞株とヒト卵巣がん組織から分離したがん幹細胞のプライマリーカルチャーの両方において当てはまる。これらの結果は卵巣がん患者にメトホルミンを使用する理論的根拠となる。

◎　メトホルミンの抗がん作用については以下のサイトで解説しています。

http://www.1ginzaclinic.com/metfomin/metformin.html

【原文】

Gynecol Oncol. 2012 Nov;127(2):390-7.

Metformin targets ovarian cancer stem cells in vitro and in vivo.

Shank JJ, Yang K, Ghannam J, Cabrera L, Johnston CJ, Reynolds RK, Buckanovich RJ.

Source

Division of Gynecologic Oncology, Department of Obstetrics and Gynecology, University of Michigan, Ann Arbor, MI, USA.

Abstract

PURPOSE:

Studies in non-gynecologic tumors indicate that metformin inhibits growth of cancer stem cells (CSC). Diabetic patients with ovarian cancer who are taking metformin have better outcomes than those not taking metformin. The purpose of this study was to directly address the impact of metformin on ovarian CSC.

METHODS:

The impact of metformin on ovarian cancer cell line growth and viability was assessed with trypan blue staining. Aldehyde dehydrogenase (ALDH) expressing CSC were quantified using FACS®. Tumor sphere assays were performed to determine the impact of metformin on cell line and primary human ovarian tumor CSC growth in vitro. In vivo therapeutic efficacy and the anti-CSC effects of metformin were confirmed using both tumor cell lines and ALDH(+) CSC tumor xenografts.

RESULTS:

Metformin significantly restricted the growth of ovarian cancer cell lines in vitro. This effect was additive with cisplatin. FACS analysis confirmed that metformin reduced ALDH(+) ovarian CSC. Consistent with this, metformin also inhibited the formation of CSC tumor spheres from both cell lines and patient tumors. In vivo, metformin significantly increased the ability of cisplatin to restrict whole tumor cell line xenografts. In addition, metformin significantly restricted the growth of ALDH(+) CSC xenografts. This was associated with a decrease in ALDH(+) CSC, cellular proliferation, and angiogenesis.

CONCLUSIONS:

Metformin can restrict the growth and proliferation of ovarian cancer stem cells in vitro and in vivo. This was true in cell lines and in primary human CSC isolates. These results provide a rationale for using metformin to treat ovarian cancer patients.

アボカドに含まれる脂肪族アセトゲニンは上皮成長因子受容体（EGFR）を介したシグナル伝達系を阻害してがん細胞の増殖を抑制する

Aliphatic acetogenin constituents of avocado fruits inhibit human oral cancer cell proliferation by targeting the EGFR/RAS/RAF/MEK/ERK1/2 pathway. (アボカド果実の脂肪族アセトゲニン成分はEGFR/RAS/RAF/MEK/ERK1/2経路を標的とすることによりヒト口腔がん細胞の増殖を阻害する) Biochem Biophys Res Commun. 409(3): 465-469. 2011

【要旨】

アボカド(Persea americana)果実は人間の食物の一部として消費され、その抽出エキスが様々なヒトがん細胞に増殖阻害効果を示すことが報告されているが,個々の成分の有効性やその作用機序はほとんど明らかになっていない。

アボカド果実の果肉を、活性を指標として成分を分け（分画）,クロロホルム可溶性抽出物(D003)が前悪性および悪性ヒト口腔がん細胞株に対し高い有効性を示すことを確認した。

この抽出物から、既知の構造を持つ2つの脂肪族アセトゲニン、化合物1［(2S,4S)-2,4-ジヒドロキシヘプタデス-16-エニル酢酸］と化合物2［(2S,4S)-2,4-ジヒドロキシヘプタデス-16-イニル酢酸］を単離した。

本研究において我々は、このクロロホルム抽出物の増殖阻害活性がEGFR/RAS/RAF/MEK/ERK1/2がん経路のEGFR(Tyr1173),c-RAF(Ser338),そしてERK1/2(Thr202/Tyr204)のリン酸化の阻害によることを初めて明らかにした。

化合物1と2は共にc-RAF(Ser338)やERK1/2(Thr202/Tyr204)のリン酸化を阻害した。化合物2のみ、EGFによって誘導されるEGFR(Tyr1173)の活性化（リン酸化）を阻止した。化合物1と2を組み合わせると,それらはc-RAF(Ser338)とERK1/2(Thr202/Tyr204)のリン酸化とヒト口腔がん細胞の増殖に対して相乗的に阻害した。本研究結果により、アボカド果実の抗がん作用が、EGFR/RAS/RAF/MEK/ERK1/2がん経路の2つの鍵となる構成要素を標的とする特異的な脂肪族アセトゲニンの組み合わせによることが示唆された。

【訳者注】

野菜や果物から多くの抗がん成分が見つかっています。アボカドはビタミン・ミネラルなどの栄養素が豊富で、糖質が少なく、オレイン酸を主体とする脂肪が多いなど、他の野菜や果物とは異なる特徴を持っています。
アボカドに含まれる抗がん成分についても基礎研究が行われています。アボカドには多彩なカロテノイドが豊富で、しかも脂肪が多いので、脂溶性のカロテノイドの吸収が良いことが報告されています。

この論文では、他の野菜や果物に含まれないアボカドに特徴的な成分の脂肪族アセトゲニンが、上皮成長因子（EGF）がその受容体（EGFR）に結合して活性化されるEGFR/RAS/RAF/MEK/ERK1/2というシグナル伝達系を阻害してがん細胞の増殖を阻害する作用を報告しています。EGFRを標的とした抗がん剤としてEGFRチロシンキナーゼ阻害剤（イレッサ、タルセバ）や抗EGFR抗体（アービタックスなど）が使用され、その有効性が報告されています。EGFR/RAS/RAF/MEK/ERK1/2シグナル伝達系は多くのがん細胞において活性化されているので、この経路を阻害する作用は抗がん作用が期待できます。この研究は培養細胞を使った実験なので、アボカドを多く食べて、どの程度の抗腫瘍効果が期待できるかは不明です。ただ、糖質が少なく、オレイン酸が豊富で、カロテノイドなどのビタミン・ミネラルが豊富なので、がんの中鎖脂肪ケトン食には有用な食材です。

【原文】　

Biochem Biophys Res Commun. 2011 Jun 10;409(3):465-9. Epub 2011 May 8.

Aliphatic acetogenin constituents of avocado fruits inhibit human oral cancer cell proliferation by targeting the EGFR/RAS/RAF/MEK/ERK1/2 pathway.

D'Ambrosio SM, Han C, Pan L, Kinghorn AD, Ding H.

Source

Department of Radiology, College of Medicine, The Ohio State University, Columbus, OH 43210, USA.

Abstract

Avocado (Persea americana) fruits are consumed as part of the human diet and extracts have shown growth inhibitory effects in various types of human cancer cells, although the effectiveness of individual components and their underlying mechanism are poorly understood. Using activity-guided fractionation of the flesh of avocado fruits, a chloroform-soluble extract (D003) was identified that exhibited high efficacy towards premalignant and malignant human oral cancer cell lines. From this extract, two aliphatic acetogenins of previously known structure were isolated, compounds 1 [(2S,4S)-2,4-dihydroxyheptadec-16-enyl acetate] and 2 [(2S,4S)-2,4-dihydroxyheptadec-16-ynyl acetate]. In this study, we show for the first time that the growth inhibitory efficacy of this chloroform extract is due to blocking the phosphorylation of EGFR (Tyr1173), c-RAF (Ser338), and ERK1/2 (Thr202/Tyr204) in the EGFR/RAS/RAF/MEK/ERK1/2 cancer pathway. Compounds 1 and 2 both inhibited phosphorylation of c-RAF (Ser338) and ERK1/2 (Thr202/Tyr204). Compound 2, but not compound 1, prevented EGF-induced activation of the EGFR (Tyr1173). When compounds 1 and 2 were combined they synergistically inhibited c-RAF (Ser338) and ERK1/2 (Thr202/Tyr204) phosphorylation, and human oral cancer cell proliferation. The present data suggest that the potential anticancer activity of avocado fruits is due to a combination of specific aliphatic acetogenins that target two key components of the EGFR/RAS/RAF/MEK/ERK1/2 cancer pathway.