がんの漢方治療と補完・代替医療

抗酸化物質＋L-カルニチン＋セレコキシブはがん性悪液質を改善する

がん関連の食欲不振および悪液質を示す患者に対するカルニチン＋セレコキシブ±酢酸メゲストロールの併用療法のランダム化第３相臨床試験

Clin Nutr 31(2): 176-82, 2012

【要旨】

研究の背景と目的：がん関連の食欲不振と悪液質（cancer-related anorexia/cachexia syndrome）の治療におけるカルニチン＋セレコキシブ±酢酸メゲストロールの２剤併用（天然成分の抗酸化物質を含む）の効果を比較する第３相ランダム化非劣性試験を行った。主要評価項目（primary endpoint）は除脂肪体重（lean body mass）の増加と総身体活動の改善で、副次エンドポイント（secondary endpoint）は握力と６分歩行試験の評価による体力の増加で評価した。

方法：60例のがん患者を第１群（L-カルニチン4g/日＋セレコキシブ300mg/日）と第２群（L-カルニチン4g/日＋セレコキシブ300mg/日＋酢酸メゲストロール320mg/日）の２群にランダムに２つのグループに分けた。

すべての患者はポリフェノール（300mg/日）、αリポ酸（300mg/日）、カルボシステイン（2.7g/日）、ビタミンE,A,Cを組み合わせた抗酸化物質を基礎治療として投与した。治療期間は４ヶ月で、症例数は60例であった。

結果：主要および副次エンドポイントの両方において、２群の間に有意な差は認めなかった。除脂肪体重（二重エネルギーX線吸収測定法とCTで評価）と6分間歩行テストによって評価した体力は両群とも著明に増加した。副作用はきわめて軽微で無視できるレベルで両群に差は認めなかった。

結論：第１群の２剤併用（L-カルニチン＋セレコキシブ）は酢酸メゲストロールを追加した第２群（L-カルニチン＋セレコキシブ＋酢酸メゲストロール）と比較して、効果の劣性を認めなかった（効果は同等）。

したがって、酢酸メゲストロールを追加しなくても、抗酸化物質とL-カルニチンとセレコキシブの併用による治療は、安全で安価で費用対効果の高い実施しやすい治療法として、がん性悪液質に治療に有効であることが示唆された。

【訳者注】

がん性悪液質は炎症性サイトカインや酸化ストレスの増大によって発生するので、抗炎症作用や抗酸化作用が有効であることが知られています。脂肪酸のミトコンドリアへの運搬に必要なL-カルニチンが、がん性悪液質状態のエネルギー産生を改善し体重を増やすことが報告されています。

シクロオキシゲナーゼ-2選択的阻害剤のセレコキシブ（celecoxib：商品名はセレブレックス、セレコックス）は抗炎症作用によって悪液質を改善することが報告されています。さらに、卵巣ホルモン製剤の酢酸メゲストロールも食欲を増進し体重を増やす効果が知られています。

この臨床試験では、抗酸化物質のサプリメントをベースにしてL-カルニチンとセレコキシブを併用した治療法に、酢酸メゲステロールを追加して効果が高まるかどうか比較しています。その結果、酢酸メゲストロールを追加しても効果に差は認めなかったということです。

酢酸メゲストロールを追加しなくても効果が同じであるので、抗酸化物質＋L-カルニチン＋セレコキシブで十分に効果が期待できるということになります。がん性悪液質の治療法を決める際、費用対効果の観点から参考になる研究結果だと思います。

がん性悪液質の改善にはサリドマイドやω３不飽和脂肪酸のドコサヘキサエン酸（DHA）やエイコサペンタエン酸（EPA）も極めて効果が高いので、抗酸化性サプリメント（ポリフェノールやαリポ酸など）にL-カルニチン、セレコキシブ（商品名；セレコックス）、DHAやEPA、サリドマイドなどを併用する治療はがん性悪液質の治療に効果が期待できると思います。

L-カルニチンはがん性悪液質を緩和する

L-カルニチン：がんにおける多作用性の抗消耗治療に適したサプリメント

Clin Nutr. 2012 May 18. [Epub ahead of print]

【要旨】

研究の背景と目的：がんの増殖は脂肪組織と筋肉組織の減少による体重減少を引き起こす。

方法：高度の悪液質を引き起こすラットの主要のAH-130吉田腹水肝がん細胞を移植したラットにL-カルニチン（体重1kg当たり1g）を投与した。

結果:L-カルニチンの投与は、食餌摂取量と筋肉組織重量において著明な改善を示した。これらの効果により身体機能（身体活動の量、平均移動速度、総移動距離）は改善した。
L-カルニチンの投与は、プロテアソーム（タンパク質を分解する酵素複合体）の活性と、これに関連するユビキチンとC8プロテアソーム・サブユニットとMuRF-1の遺伝子の発現量を低下させた。さらに興味深いことに、L-カルニチン投与はcaspase-3（カスパーゼ-3）のmRNAの量を減らし、アポトーシスを制御する作用が示唆された。さらに、培養した筋肉細胞に50マイクロモルのL-カルニチンを添加すると蛋白質分解速度が著明に減少したので、蛋白分解を阻害する直接作用も示唆された。

結論：L-カルニチンの補充は、複数の作用機序によってがん性悪液質を改善する有効な治療法と結論できる。

原文：

Clin Nutr. 2012 May 18. [Epub ahead of print]

l-Carnitine: An adequate supplement for a multi-targeted anti-wasting therapy in cancer.

Busquets S, Serpe R, Toledo M, Betancourt A, Marmonti E, Orpí M, Pin F, Capdevila E, Madeddu C, López-Soriano FJ, Mantovani G, Macciò A, Argilés JM.

Source

Cancer Research Group, Departament de Bioquímica i Biologia Molecular, Facultat de Biologia, Universitat de Barcelona, Barcelona, Spain; Institut de Biomedicina de la Universitat de Barcelona, Barcelona, Spain.

Abstract

BACKGROUND & AIMS:

Tumour growth is associated with weight loss resulting from both adipose and muscle wasting.

METHODS:

Administration of l-carnitine (1 g/kg body weight) to rats bearing the AH-130 Yoshida ascites hepatoma, a highly cachectic rat tumour.

RESULTS:

The treatment results in a significant improvement of food intake and in muscle weight (gastrocnemius, EDL and soleus). These beneficial effects are directly related to improved physical performance (total physical activity, mean movement velocity and total travelled distance). Administration of l-carnitine decreases proteasome activity and the expression of genes related with this activity, such as ubiquitin, C8 proteasome subunit and MuRF-1. Interestingly, l-carnitine treatment also decreases caspase-3 mRNA content therefore suggesting a modulation of apoptosis. Moreover, addition of 50 μM of l-carnitine to isolated EDL muscles results in a significant decrease in the proteolytic rate suggesting a direct effect.

CONCLUSIONS:

It can be concluded that l-carnitine supplementation may be a good approach for a multi-targeted therapy for the treatment of cancer-related cachexia.

L-カルニチンはカルニチン・パルミトイル基転移酵素（carnitine palmityl transferase）の発現と活性を制御することによってマウスのがん性悪液質を緩和する。Cancer Biol Ther. 2011 Jul 15;12(2):125-30.

【要旨】

がん性悪液質は脂肪組織と筋肉組織の減少を伴う進行性の体重減少によって特徴づけられる。主に肝臓におけるカルニチン・パルミトイル基転移酵素IとIIの活性の低下による脂肪酸酸化の障害が、がん性悪液質の発生に関与する重要な要因である。

最近の研究によってがん性悪液質の治療にL-カルニチンの投与の有効性が示されているが、その作用機序は不明である。

今回の研究では、がん性悪液質を起こしたマウスの肝臓におけるカルニチン・パルミトイル基転移酵素IとIIの活性と発現に対するL-カルニチンの作用を検討することを目的とした。

マウスに大腸がん細胞のcolon-26腺がん細胞を移植すると、食餌摂取量の低下と腓腹筋の筋肉量の減少と副睾丸の脂肪量の減少によって特徴づけられるがん性悪液質が発生した。さらに、がん性悪液質マウスでは、肝臓のカルニチン・パルミトイル基転移酵素IとIIのmRNA量と活性と血清中のフリーのカルニチンとアセチル・カルニチンの量は顕著に低下し、炎症性サイトカインの腫瘍壊死因子アルファ（TNF-α）とインターロイキン-6（IL-6）の血清濃度は上昇した。

がん性悪液質を呈したマウスに１日に18mg/kgのL-カルニチンを投与すると、食餌摂取量と腓腹筋の筋肉量と副睾丸の脂肪組織の量が増加し、血中のグルコースとアルブミン量が増加し、総コレステロール量は減少した。しかし、がん組織の増殖には影響しなかった。

がん性悪液質のマウスにL-カルニチンと投与すると、肝臓におけるカルニチン・パルミトイル基転移酵素IとIIのmRNA量と活性が上昇し、血清TNF-αとIL-6の量が減少した。これらの結果から、L-カルニチンは、血清TNF-αとIL-6量と、肝臓におけるカルニチン・パルミトイル基転移酵素IとIIの発現と活性に作用することによって、がん性悪液質を緩和することが示された。

 原文

Cancer Biol Ther. 2011 Jul 15;12(2):125-30.

L-carnitine ameliorates cancer cachexia in mice by regulating the expression and activity of carnitine palmityl transferase.

Liu S, Wu HJ, Zhang ZQ, Chen Q, Liu B, Wu JP, Zhu L.

Source

Department of Gastroenterology, Zhabei District Central Hospital, Shanghai, China. liusu2222@163.com

Abstract

Cancer cachexia is characterized by progressive weight loss with the depletion of adipose tissue and skeletal muscle. Impaired fatty acid oxidation mainly resulting from the decrease of carnitine palmitoyltransferase I and II activities in the liver is an important factor that contributes to cancer cachexia . Although recent studies suggest a potential application of L-carnitine in treatment of cancer cachexia, the underlying mechanisms are unknown. In the present study, we aim to assess the effects of L-carnitine on the activity and expression of CPT I and II in the liver of cachectic cancer mice. Our results show that the inoculation of colon-26 adenocarcinoma cells into mice led to cancer cachexia characterized by notable decreases in food intake, gastrocnemius muscle and epididymus fat weight. In addition, the mRNA level and activity of liver carnitine palmitoyltransferase (CPT) I and II, and serum levels of free carnitine and acetylcarnitine were markedly decreased in cachectic mice, accompanied by marked increases in serum levels of tumor necrosis factor-alpha (TNF-α) and interleukin-6 (IL-6). A continuous oral treatment with L-carnitine at 18 mg/kg per day increased dietary uptake, gastrocnemius muscle weight and epididymus fat weight, increased blood glucose and serum albumin levels, and decreased total cholesterol level in cancer cachectic mice, but did not affect tumor growth. These effects of L-carnitine on cancer cachexia mice were accompanied by the upregulation of mRNA level of CPT I and II and increased enzyme activity of CPT I in the liver, as well as the downregulation of serum TNF-α and IL-6 levels. Moreover, free carnitine levels were negatively correlated with serum TNF-α or IL-6 level. These results indicate that L-carnitine ameliorates cancer cachexia by regulating serum TNF-α and IL-6 levels and modulating the expression and activity of CPT in the liver.

L-カルニチンは進行膵臓がんの悪液質による体重減少を防ぐ

進行膵臓がんにおけるL-カルニチンの補充 - ランダム化多施設臨床試験
Nutr J. 11(1):52, 2012 [Epub ahead of print]

【要旨】

研究の背景：体重が10%以上減少するがん性悪液質は膵臓がんの予後を悪くする要因の一つである。L-カルニチンの欠乏ががん性悪液質の発症に関連していることが報告されている。

結果：152例の進行膵臓がん患者をスクリーニングし、72例を対象に前向き・多施設・プラセボ対照・ランダム化二重盲検臨床試験にて、L-カルニチン（４g）投与群とプラセボ群投与群に分け、12週間の投与を行った。

この試験を開始する前に患者は平均12±2.5kgの体重減少を起こしていた。12週間の試験期間後、ボディマス指数（body-mass-index: BMI）は、L-カルニチン投与群では3.4±1.4%増加したが、コントロール群（プラセボ投与群）では1.5±1.4%の減少であった。この差は統計的に有意であった（p<0,05）。さらに、栄養状態（body cell massと体脂肪）と生活の質（QOL）の指標はL-カルニチン投与群で改善した。平均生存期間はL-カルニチン投与群が519±50日に対してコントロール群は399±43日で、L-カルニチン投与群の方が生存期間が延長する傾向を認めた（ただし統計的な有意差は認められなかった）。入院期間はL-カルニチン投与群で36±4日に対してコントロール群は41±9日で、L-カルニチン投与群の方が入院期間が短い傾向を認めた。

結論：今回の結果はまだ予備試験の段階で、より大規模な臨床試験で確かめる必要があるが、L-カルニチンのサプリメントでの補充は、進行膵臓がん患者に治療において臨床的な利益を与えることが示された。

原文：

Nutr J. 2012 Jul 23;11(1):52. [Epub ahead of print]

L-Carnitine-supplementation in advanced pancreatic cancer (CARPAN) - a randomized multicentre trial.

Kraft M, Kraft K, Gärtner S, Mayerle J, Simon P, Weber E, Schütte K, Stieler J, Koula-Jenik H, Holzhauer P, Gröber U, Engel G, Müller C, Feng YS, Aghdassi A, Nitsche C, Malfertheiner P, Patrzyk M, Kohlmann T, Lerch MM.

Abstract

BACKGROUND:

Cachexia, a >10% loss of body-weight, is one factor determining the poor prognosis of pancreatic cancer. Deficiency of L-Carnitine has been proposed to cause cancer cachexia.

FINDINGS:

We screened 152 and enrolled 72 patients suffering from advanced pancreatic cancer in a prospective, multi-centre, placebo-controlled, randomized and double-blinded trial to receive oral L-Carnitine (4g) or placebo for 12 weeks. At entry patients reported a mean weight loss of 12 +/- 2,5 (SEM) kg. During treatment body-mass-index increased by 3,4 +/- 1,4% under L-Carnitine and decreased (-1,5 +/- 1,4%) in controls (p<0,05). Moreover, nutritional status (body cell mass, body fat) and quality-of-life parameters improved under L-Carnitine. There was a trend towards an increased overall survival in the L-Carnitine group (median 519 +/- 50 d versus 399 +/- 43 d, not significant) and towards a reduced hospital-stay (36 +/- 4d versus 41 +/- 9d).

CONCLUSION:

While these data are preliminary and need confirmation they indicate that patients with pancreatic cancer may have a clinically relevant benefit from the inexpensive oral supplementation of L-Carnitine.

【訳者注】

悪液質（あくえきしつ：cachexia, カヘキシー）というのは、慢性疾患の経過中に起こる主として栄養失調に基づく病的な全身の衰弱状態で、全身衰弱、羸痩（るいそう）、浮腫、貧血による皮膚蒼白などの症状を呈します。進行がんによる悪液質の場合、がんは宿主を無視して増殖するため体に必要な栄養素を奪い取り、さらにがん細胞から分泌される物質や老廃物の蓄積、炎症細胞からのサイトカインの過剰分泌、血液循環障害など多くのメカニズムが積み重なっています。

飢餓での体重減少は貯蔵脂肪の涸渇が主ですが、悪液質では骨格筋と体脂肪の両方が失われ、体力が急速に低下します。悪液質になると、食欲不振や倦怠感などの症状が現れ、治癒力や抵抗力が低下してQOL（Quality od Life, 生活の質）を悪くする原因となります。抵抗力が低下すると感染症が発生して、ますます体力がなくなり死亡の原因となります。　

悪液質の一つの基準は６ヶ月間で10%以上の体重減少ですが、進行膵臓がんの場合、80%以上の症例で悪液質が発症します。手術や抗がん剤治療が体重減少や悪液質を悪化させます。

がんの末期も死期を決める最大の要因は生体防御力や抵抗力のレベルにかかっています。がんの増殖を抑えることができなくても、がん患者の衰弱と死亡の直接的な原因である悪液質の状態を軽減できれば、延命効果が得られます。 

L-カルニチンは細胞内における脂質の代謝に不可欠で、不足するとミトコンドリアでの脂肪酸の燃焼が障害されて、細胞におけるエネルギー産生が低下してしまいます。脂肪酸はL-カルニチンが結合しないとミトコンドリアの中に入ることができないからです。
体脂肪の燃焼を促進することで、ダイエットのサプリメントとして人気がありますが、細胞のエネルギー産生を高める効果があるので、様々な病気の治療にも応用されています。癌においても、抗がん剤治療による倦怠感や抑うつ気分を軽減する効果が報告されています。
L-カルニチンはヒトの体内で合成されます。カルニチンの合成には２つの必須アミノ酸（リジン、メチオニン）、３つのビタミン（ビタミンＣ、ナイアシン、ビタミンＢ6）、還元型鉄イオンが必要で、これらの栄養素の一つでも不足すればカルニチンは不足することになります。
L-カルニチンの合成は肝臓、腎臓、脳でのみ起こります。心臓と骨格筋のように、脂肪酸の酸化によって主なエネルギーを得ている組織は、カルニチンを合成できないため、血液中のカルニチンを取り込んで利用しています。
食事性カルニチンの主な供給源は肉類と乳製品であり、穀類、果物、野菜にはほとんど含まれていません。体内で合成されますが、がんの治療で体力が消耗したり、栄要素が不足するとL-カルニチンの欠乏がおこり、細胞内でのエネルギー産生が低下します。抗がん剤治療中には、腸粘膜の障害で食事性カルニチンの吸収が低下し、肝臓や腎臓機能のダメージで体内での合成が低下し、尿中の排泄も増えることが指摘されています。

がんの代替医療では菜食主義を徹底する治療法もありますが、肉や乳製品を完全に排除する食事もカルニチンの不足を引き起こします。
　

したがって、抗がん剤治療中をはじめ、がん患者が訴える倦怠感や体力低下に、体内でのL-カルニチンの不足の関与が指摘されています。カルニチンの不足は脳でのエネルギーの枯渇を引き起こし、抑うつ気分や思考力の低下の原因にもなります。

L-カルニチンが抗がん剤治療中の倦怠感や抑うつ気分を改善するという臨床報告があります。例えば、イタリアのUrbino病院の研究では、抗がん剤治療を受けた後、倦怠感を訴えた３０人を対象に、L-カルニチンを１日4gを ７日間投与したところ、２６人（87%）の患者で倦怠感が軽減しました。

抗がん剤のアドリアマイシンの心臓へのダメージをL-カルニチンが軽減したという報告もあります。シスプラチンによる腎臓障害を防いだり、タキソールによる神経障害を軽減する効果も報告されています。

L-カルニチンは極めて安全性が高く、ヒトにおける臨床研究においても有意な副作用はまったく報告されていません。ただし、D-カルニチンは、天然のL-カルニチンの作用を阻害し、心筋および骨格筋におけるL-カルニチン欠乏症を生じさせますので、天然型のL-カルニチンを利用することが大切です。
また、カルニチンは、いかなる薬物や栄養素とも逆相互作用が認められていません。カルニチンとコエンザイムQ10とを組み合わせると、相乗的に働くことがわかっています。



参考文献
Potential role of levocarnitine supplementation for the treatment of chemotherapy-induced fatigue in non-anaemic cancer patients.
Br J Cancer.86(12):1854-1857. 2002

L-Carnitine inhibits cisplatin-induced injury of the kidney and small intestine.
Arch Biochem Biophys. 405(1):55-64.2002

L-carnitine supplementation for the treatment of fatigue and depressed mood in cancer patients with carnitine deficiency: a preliminary analysis.
Ann N Y Acad Sci. 1033:168-176. 2004