活性酸素を増やすとがん細胞は死滅する
活性酸素は細胞にダメージ（酸化傷害）を与え、そのダメージが大きいと細胞死を引き起こします。がん細胞に選択的に活性酸素の産生を高め、酸化傷害によってがん細胞を選択的に死滅させることが可能である根拠を説明します。
◉ 不対電子を持つ原子や分子をフリーラジカルと言う
酸素の働きの一つに「酸化」という作用があります。鉄くぎがいつのまにか赤くさびたり、ゴムが古くなると弾力を失ってボロボロになったりするのも酸化の結果です。私たちの体内でも、呼吸によって取り入れられた酸素の一部が「活性酸素」と呼ばれる酸化力の強い分子に変化し、細胞成分を酸化することによって老化を促進し、がんや動脈硬化など多くの病気の原因となっています。
全ての物質は原子からできています。原子というのは物質を構成する最小の単位であり、原子核を中心にその周りを電気的に負（マイナス）に帯電した電子が回っているという形で現されます。
通常、電子は一つの軌道に２個ずつ対をなして収容されますが、原子の種類によっては一つの軌道に電子が一個しか存在しないことがあります。このような「不対電子」を持つ原子または分子を「フリーラジカル（遊離活性基）」と定義しています。 電子は軌道で対になっている時が、エネルギー的に最も安定した状態になります。そのためにフリーラジカルは不安定で、他の分子から電子を奪い取って安定化しようとします。フリーラジカルとは不対電子を持っているために非常に反応性の高まっている原子や分子なのです。「酸化」するというのは活性酸素やフリーラジカルが、ある物質の持っている電子を奪い取ることを意味します。酸化の定義は「電子を奪うこと」なのです。一方、ある物質が別の物質から電子をもらうことを「還元」といいます。フリーラジカルというのは、相手の電子を奪う（酸化する）性質がきわめて強いものです。（下図）
図：不対電子（①）を持つ原子や分子はフリーラジカルと呼ばれ（②）、他の物質から電子を奪おうとする（③）。電子を奪われた物質は酸化されたことになり、フリーラジカルになる（④）。電子を受け取った原子や分子は還元されたことになる（⑤）。
◉ ミトコンドリアの酸素呼吸で活性酸素が発生する
それでは活性酸素はどのようにして体内で合成されるのでしょうか。その仕組みを解説しましょう。
細胞が生きていくために必要なエネルギーであるATP（アデノシン３リン酸）は、細胞内のミトコンドリアで酸素を還元して水になる反応（電子伝達系）を使って産生しています。この過程では１分子の酸素（O2）は４つの電子（e-）をもらって還元され、さらに水素イオン（H+）と結合して水（H2O）になります。（図）
図：TCA回路（クエン酸回路）でNADHとFADHとして捕捉された電子（e-）は、ミトコンドリア内の電子伝達系で酸素を４原子還元して水（H2O）を生成する過程で、スーパーオキシドや過酸化水素やヒドロキシルラジカルといった活性酸素が発生している。
◉ メトホルミンは解糖系とミトコンドリアでATP産生を阻害する
この反応過程で酸素分子に不完全に電子が渡され、部分的に還元された分子が発生して活性酸素になります。例えば、酸素分子は16個の電子を持っていますが、スーパーオキシド（O2-）は17個の電子を持ち、そのうち１個が不対電子になりフリーラジカルとなるのです。
スーパーオキシドはスーパーオキシド・ディスムターゼという酵素よって過酸化水素(H2O2)に変わり、過酸化水素はカタラーゼによって水（H2O）と酸素（O2）に変換されて除去されます。このとき、スーパーオキシドや過酸化水素の一部は鉄イオンや銅イオンと反応して、ヒドロキシルラジカル（・OH）と呼ばれるフリーラジカルが発生します。
本来、鉄や銅はタンパク質と結合して存在しますが、がん組織や炎症が起こっている部位ではこれらの金属はイオンの形で存在するようになり、鉄や銅の金属イオンが触媒となって大量のヒドロキシラジカルが産生されるようになるのです。 さらに、誘導型一酸化窒素合成酵素によって炎症細胞から産生される一酸化窒素（NO）とスーパーオキシド（O2-）が反応すると、ペルオキシナイトライト・ONOO2-）という酸化力の強いフリーラジカルが発生します。（下図）
図：酸素（O2）がエネルギー産生過程などで１電子還元されてスーパーオキシド（O2-）が発生する（①）。スーパーオキシドはスーパーオキシド・ディスムターゼによって過酸化水素(H2O2)に変わり（②）、過酸化水素はカタラーゼやグルタチオン・ペルオキシダーゼによって水（H2O）と酸素（O2）に変換されて無毒化される（③）。スーパーオキシドや過酸化水素の一部は鉄イオンや銅イオンと反応してヒドロキシルラジカル（・OH）が発生する（④）。誘導型一酸化窒素合成酵素によって炎症細胞から産生される一酸化窒素（NO）とスーパーオキシドが反応すると、ペルオキシナイトライト（・ONOO2-）という酸化力の強いフリーラジカルが発生する（⑤）。ヒドロキシルラジカルとペルオキシナイトライトは細胞や組織を酸化してダメージを与える（⑥）。
◉ がん細胞のミトコンドリアは活性酸素が出やすい
細胞のエネルギーであるATP（アデノシン３リン酸）は、細胞質の解糖系とミトコンドリアでの呼吸鎖（酸化的リン酸化）によって産生されます。
解糖系では酸素を使わずに、グルコース１分子当たり２分子のATPを産生します。一方、ミトコンドリアでは酸素を使ってグルコース１分子当たり32分子のATPを産生できます。（注；酸化的リン酸化で生成するATPの量は１分子のグルコース当たり30〜38分子といろんな説があり確定していませんが、ここでは米国の生物学の教科書の“Life:the Science of Biology”の記述に準拠して32分子にしています）細胞内における活性酸素は、主にミトコンドリアにおける酸素を使ったエネルギー産生過程で発生しますが、正常細胞においては、ミトコンドリアにおける物質代謝やエネルギー産生過程は整然とコントロールされており、活性酸素の発生は最小限に抑えられています。
一方、がん細胞ではミトコンドリアに様々な異常が起こっています。ATPを産生する呼吸鎖にも異常が起こっており、酸素を使ったエネルギー産生過程で大量の活性酸素が産生されやすくなっています。これは、排気ガス処理装置が壊れた自動車が排気ガスをまき散らすのと同じ状態です。
つまり、がん細胞はミトコンドリアでの酸素消費を増やせば活性酸素の産生が増え、細胞が強いダメージを受け、自滅するリスクが高くなります。
がん細胞では酸素が十分に利用できる条件でも酸素を使わない解糖系でのATP産生を増やし、酸素を使ったミトコンドリアでのATP産生を抑制しています。これは活性酸素の産生を増やしたくないからです。ミトコンドリアでのエネルギー産生を抑制するため、エネルギー産生効率の悪い解糖系でエネルギー産生を行う必要があるために、グルコースの取り込みと解糖系の亢進が起こっているということになります。
またグルコース-6-リン酸からのペントースリン酸経路での代謝も亢進しており、この系で産生されるNADPHが細胞内の酸化ストレスを軽減するために利用されます。
つまり、がん細胞はミトコンドリアでの酸素呼吸を抑制することによって活性酸素の発生を防ぐ必要があるため、必然的に酸素を使わない解糖系の活性が亢進しているのです。 （下図）
図：がん細胞はミトコンドリアの呼吸鎖の異常によって、酸素を使ってATPを産生すると活性酸素の産生量が増える（①）。がん細胞は解糖系（②）が亢進し、乳酸（③）の産生が増えている。また、ペントースリン酸経路（④）が亢進し、この経路でできるNADPH（⑤）はグルタチオンやチオレドキシンを還元して活性酸素を消去する（⑥）。
◉ 放射線と抗がん剤は活性酸素でがん細胞を死滅する
がんの治療には、しばしば放射線が用いられます。実は、その放射線治療にも活性酸素が大きく関与しています。がん細胞に対する放射線治療の効果は、細胞のDNA分子の傷が多く蓄積することによって現れます。DNA傷害に際しては、放射線がDNA鎖を直接傷害する直接作用と、水の放射線分解によって発生するヒドロキシルラジカルがDNA鎖を傷害する間接作用の二つが関係していると考えられています。
多くの抗がん剤においても、細胞に傷害を与え細胞死が実行される過程で活性酸素種が関与しています。
図：放射線がDNAを構成する分子の電子をはじき飛ばす（電離）ことによって、分子間の結合を切断して直接的にDNAを傷害する（①）。さらに、放射線は組織の水分子（H2O）を電離してヒドロキシルラジカル（OH・）を発生し、このヒドロキシルラジカルがDNA分子に間接的にダメージを与える（②）。抗がん剤の多くも、細胞死を誘導する過程で活性酸素の発生が関与している（③）。
◉ 酸化ストレスには良い面と悪い面の２面性がある
細胞内外からの活性酸素やフリーラジカルによって細胞が酸化傷害を受ける状況を、酸化ストレスと言います。この酸化ストレスには、良い面と悪い面があります。
細胞がミトコンドリアで酸素呼吸を行うと活性酸素が発生し、炎症が起こると炎症細胞から活性酸素やフリーラジカルの産生が増えます。活性酸素やフリーラジカルはDNAやタンパク質、脂質と反応してDNAの変異や細胞のダメージを生じさせるので、その結果としてがんの発生や再発を促進し、がん細胞の増殖や悪性進展を促進します。これが酸化ストレスの悪い面です。この酸化ストレスの増加に対して、細胞は活性酸素を消去する酵素（スーパーオキシド・ディスムターゼ、カタラーゼ、グルタチオン・ペルオキシダーゼ、チオレドキシン還元酵素など）の発現や活性を高めたり、フリーラジカルを消去するグルタチオンなどの抗酸化物質の生成を高めたりして、酸化ストレスを軽減しようとします。
細胞の抗酸化力を高めることはがん細胞の発生や増殖の抑制につながるので、「抗酸化力を高めることは、がんの発生や再発の予防に役に立つ」というのががん予防の研究領域のコンセンサスになっています。
しかしその一方で、がん細胞はこの抗酸化力を利用して治療に抵抗性になっていることが明らかになっています。
前述のように、放射線治療や抗がん剤治療はがん細胞に酸化傷害を引き起こし、細胞のダメージががん細胞を死滅させる作用として重要です。これが酸化ストレスの良い面です。酸化ストレスはがん細胞を死滅する作用があります。 がん細胞は正常細胞と同様に、酸化ストレスを軽減する仕組みを利用して放射線や抗がん剤に対して抵抗性を獲得しています。したがって、「放射線治療や抗がん剤治療を行うときには、がん細胞の抗酸化力を弱める方法は抗腫瘍効果を高めることができる」ということになります。つまり、がんの発生や再発予防の目的では酸化ストレスを軽減することが良いのですが、放射線治療や抗がん剤治療などがん細胞を死滅させる目的ではがん細胞の酸化ストレスを強める方が良いのです。
抗酸化剤はがん予防にはプラスに作用しますが、がん治療を受けているときはマイナスになります。これが、がんの予防と治療における『酸化ストレスの２面性』です。
フェロトーシス誘導療法では活性酸素を増やしてがん細胞を死滅するので、抗酸化剤が治療効果を妨げることを理解しておくことが大切です。
図：がん細胞内の酸化ストレスが増大すると、遺伝子変異の発生、がん遺伝子の活性化、細胞増殖や転移の促進が誘導され、がん細胞の悪性進展を亢進する（①）。酸化ストレスの増大がある閾値を超えると、細胞の酸化傷害が高度になって細胞機能が障害され、増殖が停止し、細胞死が誘導される（②）。がんの発生や再発を予防する目的ではがん細胞の酸化ストレスを軽減する治療が有効であり、がん細胞を死滅させる目的ではがん細胞の酸化ストレスを高める治療が有効という酸化ストレスの２面性がある（③）。抗酸化剤は酸化ストレスを軽減するため、中等度の酸化ストレスでがん細胞の活動性が高まる状態を抑制する（④）。一方、抗がん剤や放射線治療で高度の酸化ストレスを与えているときは、抗酸化剤は治療効果を阻害する（⑤）。
◉ ジェームズ・ワトソンが提唱するがんの酸化治療
酸化ストレスをがん治療に取り入れることを提唱しているのが、アメリカの分子生物学者、ジェームズ・ワトソン（James Watson）です。
ジェームズ・ワトソンは、1953年（25歳）にフランシス・クリックらとDNAの分子構造を解明し、1962年（34歳）にノーベル生理学・医学賞を受賞しています。分子生物学研究のトップレベルの研究施設であるコールド・スプリング・ハーバー研究所に所長や会長として長く君臨し、国立衛生研究所の国立ヒトゲノム研究センターの初代所長を務め、大統領自由勲章やアメリカ国家科学賞も受けています。分子生物学やがん研究の領域で卓越した業績を残しているジェームズ・ワトソン博士が、「がん細胞の無制限の増殖の結果として必然的に生じる酸化ストレスに対するがん細胞の脆弱性をターゲットにしたがん治療」の重要性を主張しています。
がん細胞は恒常的な増殖活性を示すために、グルコースの取込みと解糖系の亢進という特徴を持ちます。さらに、抗酸化システムを増強して酸化ストレスに対する抵抗性を高めて細胞死を防いでいます。そのため、がん細胞はグルコースの取り込みや解糖系の阻害や、抗酸化システムの阻害で死滅するという特徴があります。たとえば、ミトコンドリアでの酸化的リン酸化を亢進すると活性酸素の産生が増えて酸化ストレスが増大し、細胞死を誘導できます。細胞内の酸化還元バランスを破綻させてがん細胞を死滅させる治療法をワトソン博士は主張しているのです。
図：ミトコンドリアで酸素呼吸によって活性酸素が発生する（①）。活性酸素は細胞に酸化傷害を引き起こすが、細胞内には活性酸素を消去する抗酸化物質や抗酸化酵素による抗酸化力（活性酸素消去能）が存在する（②）。細胞内には活性酸素の産生増加に応じて、抗酸化酵素の発現や活性を亢進することによって抗酸化力を高めるメカニズムが存在し、酸化還元のバランスを維持することによって酸化傷害の発生を防いでいる（③）。しかし、細胞内の活性酸素の産生量が増えたり、抗酸化力が低下すると、酸化還元バランスが破綻して（④）、酸化ストレスが亢進し（⑤）。細胞の増殖が抑制され、細胞死が誘導される（⑥）。
◉ 中途半端では逆効果になる
がん細胞内では活性酸素の産生量が増えており、抗酸化システムを亢進して酸化傷害を防いでいます。がん細胞は酸化ストレスを軽減するために余分のエネルギーを使うことになるので、酸化ストレスは増殖や転移を抑制する作用があります。したがって、がん細胞のミトコンドリアでの酸化的代謝を亢進すると、増殖や転移を抑制できます。がん細胞に高度に酸化ストレスを高めることができれば、死滅させることができます。 しかし、中途半端な酸化ストレスだと逆に増殖や転移を促進することになります。それは、中等度の酸化ストレスは逆にがん細胞の活動性を高める作用があるからです。
図：がん細胞でミトコンドリアでの酸化的リン酸化によるエネルギー産生を増やすと、活性酸素の産生が増え、酸化ストレスが高まる。中等度の酸化ストレス亢進はがん細胞の活動性を亢進し、増殖シグナルや血管新生を亢進する。高度の酸化ストレスの場合は酸化傷害によるダメージを受け、増殖が抑制され、細胞死が誘導される。がん細胞の酸化ストレスを高める治療では、徹底した酸化ストレスの亢進を目標にしなければならない。
◉ 抗酸化力を利用して放射線や抗がん剤に抵抗性になる
さきほどがん細胞は抗酸化力を利用して、放射線や抗がん剤に抵抗性を得ると書きました。その仕組みについて説明します。細胞内で活性酸素の発生量が増えると、細胞は活性酸素を消去する酵素（スーパーオキシド・ディスムターゼ、カタラーゼなど）の発現や活性を高めたり、フリーラジカルを消去するグルタチオンなどの抗酸化物質の合成を高めて、活性酸素の害を軽減しようとします。
放射線治療も抗がん剤治療も活性酸素の産生を高め、細胞を死滅させます。しかし、がん細胞は細胞に備わった抗酸化システムを利用して酸化ストレスを軽減し、細胞死から免れようとします。
図：抗がん剤や放射線は活性酸素の産生を高め（①）、細胞の酸化傷害を引き起こして、細胞増殖を抑制し、細胞死を誘導する（②）。がん細胞は、活性酸素消去酵素（スーパーオキシド・ディスムターゼ、カタラーゼ、グルタチオン・ペルオキシダーゼなど）や抗酸化物質（グルタチオン、チオレドキシンなど）の産生を高めて、活性酸素による害を軽減している（③）。細胞内の抗酸化力を増大することによって、がん細胞は抗がん剤や放射線治療に抵抗性になる。。
活性酸素によるダメージを防ぐ抗酸化システムを維持するためには、エネルギー（ATP）産生と物質合成が必要です。したがって、がん細胞のエネルギー産生と物質合成を阻害する方法は抗酸化力を低下させ、活性酸素を利用したがん治療の効果を高めることができます。
そこで、ミトコンドリアでの酸素呼吸（酸化的リン酸化）を亢進するジクロロ酢酸ナトリウムや5-アミノレブリン酸、細胞内で活性酸素の産生を高める薬剤（アルテスネイト、メトホルミン、高濃度ビタミンC点滴など）を使って細胞内の活性酸素の産生量を高め、同時に活性酸素を消去する細胞内の抗酸化システムを抑制すると、細胞内の酸化ストレスが高度に亢進し、酸化傷害によってがん細胞を死滅できます。
エネルギー産生と物質代謝におけるがん細胞と正常細胞の違いを利用すれば、活性酸素でがん細胞を選択的に死滅することが可能です。フェロトーシス誘導療法はそれを実現する方法です。
図：放射線と抗がん剤治療は活性酸素の産生を高めて細胞を死滅させる（①）。ミトコンドリアでの酸素呼吸（酸化的リン酸化）を亢進するジクロロ酢酸ナトリウムと5-アミノレブリン酸（5-ALA）（②）、細胞内で活性酸素を発生する薬剤（アルテスネイト、高濃度ビタミンC点滴、メトホルミン）も活性酸素の産生を増やす（③）。活性酸素の産生量が増えると、活性酸素を消去する抗酸化物質や抗酸化酵素による抗酸化力を高めて酸化還元バランスを維持しようとする。ジスルフィラム、2-デオキシ-D-グルコース、メトホルミンは抗酸化力を低下する（④）。がん細胞内の活性酸素の産生量を増やし、同時に抗酸化力を阻害すると、酸化還元バランスが破綻して強い酸化ストレスを引き起こし、がん細胞を死滅できる（⑤）。
